Phần 5 bắt đầu với việc James “Ghost” St. Patrick liên minh nguy hiểm với đồng phạm ma túy cũ Tommy Egan và kẻ thù không đội trời chung Kanan Stark. Khi Ghost để tang, anh tìm kiếm sự trả thù và lao đầu vào công việc, đạt đến những đỉnh cao chuyên môn mới. Nhưng với sự chú ý mới từ công chúng này, cuộc truy lùng máu me của anh có nguy cơ phá hủy di sản hợp pháp của mình. Ghost mù quáng trước những kẻ thù mới và khi lực lượng liên bang ngày càng tiến gần đến việc vạch trần danh cảnh thực sự của anh, Ghost phải luôn cảnh giác với những kẻ muốn hạ gục anh vì các doanh nghiệp tội phạm trong quá khứ.